Hépatites chroniques

Etiologie des hépatites chroniques

EIA : enzyme immunoassay (test immunoenzymatique)

RIBA : recombinant immunoblot assay

LKM 1 Anticorps anti-liver-kidney microsomes type I (microsomes de foie et rein)

 

RECHERCHE DE L’ADN DU VIRUS DE L’HEPATITE B : INTERPRETATION

ADN VIRAL POSITIF			ADN VIRAL NEGATIF
Ag HBe+ Ac anti-HBe-	Ag HBe- Ac anti-HBe+	Ac anti-HBs+	Ag HBe- Ac anti-HBe+	Ag HBe+ Ac anti-HBe-
- 80 % des cas : Hépatite B chronique réplicative	- Mutation de la région pré-C : Hépatite B chronique plutôt agressive - Réactivation du virus B au cours d’une immunosuppression	- Mutation de la région S, pré-S ; se rencontre chez l’immunodéprimé - Anticorps anti-HBs de faible affinité, détecté dans un complexe immun	- Arrêt de la réplication - Contrôler la séroconversion Ag HBs / Ac anti-HBs (mais l’éradication du virus est rare) Porteur sain ?	- Séroconversion prochaine à contrôler sur un nouveau prélèvement - Mutant non détecté par la technique de biologie moléculaire

 

Le sous-typage est utilisé pour les études épidémiologiques en particulier pour le suivi de la migration des populations. Il repose sur l’utilisation d’anticorps reconnaissant les différents sous-types. Le déterminant « a » est constamment retrouvé, 2 autres paires de déterminants mutuellement exclusifs sont d écrits : « d » ou « y » et « w » ou « r ».

a	d	y
w	adw ubiquitaire	ayw Afrique, Europe
r	adr Extrême Orient	ayr Vietnam, Inde

LES DIFFERENTS SOUS-TYPES DE VHB ET LEUR CORRESPONDANCE GEOGRAPHIQUE

 

EFFET DES MUTATIONS DU VHB : Ag HBs+, Ag HBe-, ADN VHB+

Région mutée	Conséquences moléculaires	Effets cliniques ou biologiques
Pré S / S	Changement des déterminants d / y, w / r Perte du déterminant IIa	Inconnu   Absence de protection vaccinale Absence de l’expression de l’Ag HBs
Pré C / C	Perte de l’Ag Hbe Reconnaissance altérée par le système T Effet cytopathique direct	Hépatite sévère ou fulminante
Polymérase	Dysfonctionnement de la polymérase	Latence

 

Répartition du portage chronique de HBV :  Ag HBs+, Ag HBe-, Ac HBe+, ADN VHB-

Classification	Portage chronique de HBV	Zones géographiques
Forte prévalence	5 à 10 %	Afrique, Asie du Sud-Est
Prévalence intermédiaire	2 à 5 %	Italie, Afrique du Nord, Espagne, Grèce, Japon
Faible prévalence	0 , 30 %	Europe du Nord, USA

 

Marqueurs sérologiques et biologiques de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB).

Formes virologiques	Marqueurs virologiques	Biochimie
VHB sauvage Ag HBe+	Ag HBs+ Anti-HBc+ Ag HBe+ Ag pré-S1 + ADN-VHB+ (Génostic°)	ALT normales ·               Tolérance immunitaire ·               IgM1 anti-HBc- ALT augmentées ·               Rupture de tolérance ·               IgM1 anti-HBc+
VHB sauvage anti-HBe+	Ag HBs+ Anti-HBc+ Ag HBe- / Anti HBe+ Ag Pré-S1- ADN-VHB- (Génostic°, bDNA) PCR-VHB + / -	ALT normales (tous les 3 mois pendant au moins 1 an)   IgM1 anti-HBc-
VHB muté Ag HBe-	Ag HBs+ Anti-HBc+ Ag HBe- /  Anti-HBe+ Ag pré-S1+ ADN-VHB fluctuant PCR-VHB+	ALT fluctuantes     IgM1 anti-HBc fluctuantes

PCR : polymerase chain reaction; ALT : alanine amino-transferase; ADN : acide désoxyribonucléique; VHB : virus de l’hépatite B; Ag : antigène. ¹ : IgM recherchées par méthode ultrasensible.

 

Diagnostic sérologique de l’hépatite B
Marqueurs sériques	Interprétation
Ag HBs+	Infection en cours
Ag HBe+	Multiplication virale importante
Ac anti-HBs+	Guérison, protection (spontanée ou vaccination)
Ac anti-HBe+	Faible infectiosité, pronostic favorable
Ac anti-HBc+	- IgM+ : infection récente - IgM- et IgM+ : avec Ag HBs- : infection guérie                             avec Ag HBs+ : infection chronique
ADN polymérase+ et ADN viral+ : témoignent de la multiplication virale

 

Diagnostic sérologique de l’hépatite Delta associée à l’hépatite B
		Co-infection	Surinfection
Sérologie initiale (1er mois)
HBV	Ag HBs	+	+
	IgM anti-HBc	+	-
HDV	Ag HD	transitoire	transitoire
	Anti-HD	séroconversion	séroconversion
	IgM anti-HD	séroconversion	séroconversion

 

Evolution de la sérologie de l’hépatite Delta associée à l’hépatite B
Evolution (> 6 mois)		cas général	fréquent	rare	cas particulier*
HBV	Ag HBs	-	+	+	+
HDV	Ag HD	-	-	-	+
	Anti-HD	+	+	+	+
	IgM anti-HD	-	+	-	+
* Fréquent chez des sujets VIH positif

 

Score numérique de Knodell* SCORE DE KNODELL		Score Metavir L’activité (A0 à A3) et la fibrose (F0 à F4) sont quantifiées séparément Activité (nécrose et inflammation) Fibrose Absente Minime Modérée Sévère Cirrhose A0 A1 A2 A3 F0 F1 F2 F3 F4
Index I   Index II   Index III   Index IV	Nécrose périportale et nécrose en pont (cotée de 0 à 10) Nécrose focale et dégénérescence intralobulaire (cotée de 0 à 4) Inflammation portale (cotée de 0 à 4) Fibrose (cotée de 0 à 4)
* Le résultat est rendu en scores semi-quantitatifs pour chaque lésion, dont l’addition donne le score global par exemple 1 – 0 – 3 – 1 : score global = 5

 

Lamivudine Zeffix° Glaxo Wellcome

Vidarabine Vira-MP° Fabre Sinbio

Le traitement doit être mis en place par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite B chronique. La posologie recombinante de Zeffix° est de 100 mg une fois par jour. Durée du traitement : -Chez les patients Ag-HBe positifs, le traitement doit être administré jusqu’à la séroconversion Ag-HBe (détection des anticorps anti-HBe avec disparition des Ag-HBe et de l’ADN-VHB) confirmée par les 2 prélèvements sériques consécutifs ou jusqu’à la séroconversion Ag-HBs. L’arrêt du traitement peut également être envisagé chez les patients Ag-HBe positifs en cas de perte d’efficacité mise en évidence par un retour persistant des valeurs sériques d’ALAT ou d’ADN-VHB aux valeurs mesurées avant traitement, une détérioration des signes histologiques hépatiques, ou d’autres signes d’hépatite. -Chez les patients Ag-HBe négatifs (« pre-core » mutants), la durée optimale du traitement n’est pas connue. Un arrêt du traitement peut être envisagé après séroconversion Ag-HBs ou en cas de perte d’efficacité comme définie ci-dessus. -Chez les patients, qui développent un mutant YMDD, l’arrêt du traitement peut être envisagé en cas de séroconversion Ag-HBe ou en cas de perte d’efficacité comme définie ci-dessus. -Chez les patients présentant une atteinte hépatique décompensée, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé. Si le traitement par Zeffix° est interrompu, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de dépister d’éventuels signes de rechute de l’hépatite

Hépatite chronique active virale B Voie IM exclusivement Cure de 4 semaines : 10 mg/kg/jour pendant 5 jours suivis de 5 mg/kg/jour pendant 23 jours, administrés en 2 injections IM à 12 h d’intervalle. La vidarabine phosphate est administrée par voie intramusculaire après reconstitution d’une solution, qui s’obtient en ajoutant aseptiquement au lyophilisat 5 ml d’eau pour préparation injectable. Le flacon contient alors 5.5 ml de solution. Chaque millilitre de solution contient 200 mg de vidarabine phosphate

 

Manifestations extra-hépatiques de l’hépatite C
Cryoglobulinémie mixte Glomérulonéphrite GN Porphyrie cutanée tardive PCT Lymphome de faible malignité Thyroidite auto-immune Lichen plan Syndrome de Gougerot-Sjögren Aphasie Péri-artérite noueuse PAN Erythème noueux EN Fibrose pulmonaire idiopathique FPI	Niveau de preuve en faveur de l’association +++ +++ + + + + - - - - -

Réponse prolongée avec bithérapie en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype 2 ou 3 ARN VHC < 2.106 * ARN VHC > 2.106 *	48 semaines   64 % 64 %	24 semaines   60 % 67 %
Génotype 1, 4 ou 5 -ARN VHC < 2.106 * -ARN VHC > 2.106 *	36 % 36%	35 % 8 %

* 2.10⁶ = 2 000 000 virions / ml

Source : Poynard et al., Lancet 1998; 352 : 1426 - 1432

 

Recommandations en matière de modification de posologie
Tests de laboratoire	Diminuer la dose de ribavirine à 600 mg / jour*, si :	Diminuer la dose d’interféron à 1.5 million d’UI / dose, si :	Interrompre définitivement la ribavirine et l’interféron, si :
Taux d’hémoglobine	< 10 g / dl	-	< 8.5 g / dl
Taux d’hémoglobine chez le patient ayant un antécédent cardiaque	Diminution de 2 g / dl du taux d’hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution systématique de la dose)		< 12 g / dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà réduite
Globules blancs	-	< 1.5 x 109 / l	<1.0 x 109 / l
Neutrophiles	-	<0.75 x 109 / l	< 0.5 x 109 / l
Plaquettes	-	< 50 x 109 / l	< 25 x 109 / l
Bilirubinémie directe	-	-	2.5 x LNS **
Bilirubinémie indirecte	> 5 mg / dl	-	> 4 mg / dl plus de 4 semaines
Créatininémie	-	-	> 2.0 mg / dl
ALAT / ASAT	-	-	2 x valeurs initiales et > 10 x LNS **

Les patients, dont la dose de ribavirine a été diminuée à 600 mg par jour, doivent recevoir une gélule à 200 mg le matin et deux gélules à 200 mg le soir.

** Limite Normale Supérieure

Source : d’après le texte d’ATU de cohorte

 

Hépatite chronique : qui traiter* ? (consensus international)

Arrêt alcoolisme et toxicomanie Cirrhose compensée, enfants atteints d’hépatite C Co-infectés par VIH, si VIH stable Hépatite aiguë Hépatite chronique active HCA (activité modérée et sévère et/ou fibrose) Patients transplantés Transaminases normales : seulement dans le cadre d’essais cliniques

* La décision thérapeutique doit prendre en compte l’âge physiologique du patient et l’existence de la comorbidité

 

Hépatite chronique C : comment traiter ? (consensus international 1999)

Patients naïfs, traitement combiné IFN +Riba - génotype 2 et 3 : durée 6 mois - génotype 1 : durée 6 mois si virémie < 2.106 gen./ml                                 12 mois si virémie > 2.106 gen/ml - si CI à la ribavirine : IFN 3 M x 3 sem., 12 mois                                    Stop si ARN CHC + à 3 mois Patients répondeurs rechuteurs, 2 options : - traitement combiné + Riba 6 mois - traitement par IFN = 3 MU x 3 sem., 12 mois                      arrêt du traitement, si ARN VHC + à 3 mois Patients non répondeurs : essais cliniques

 

Interféron alfa-2b Introna° Schering Plough	Interféron alfa-2a Laroféron° Roche	Interféron alfa-2a Roféron°-A	Interféron alfa-2b recombinant Viraféron° solution injectable Schering Plough	Ribavirine Rebetol° Schering Plough
Hépatite B chronique La dose recommandée se situe entre 5 millions et 10 millions d’UI, par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 4 à 6 mois. Si aucune amélioration dans les taux d’ADN-VHB sérique n’est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose de 10 millions d’UI, si tolérée), le traitement par l’interféron alfa-2b devra être interrompu.                                           Hépatite C chronique La dose recommandée est de 3 millions d’UI par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine (tous les 2 jours). La plupart des patients, qui répondent au traitement, présentent une amélioration des taux des ALAT (SGPT) dans les 3 à 4 mois. Chez ces patients, le traitement doit être poursuivi à la posologie de 3 millions d’UI 3 fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 12 mois. La durée optimale du traitement n’a pas encore été établie. Il n’existe aucune étude clinique comparant directement 12 à 18 mois, cependant une prolongation de traitement à 18 mois peut être envisagée utilement chez certains patients. En l’absence de réponse après 3 à 4 mois de traitement, il faut envisager l’arrêt du traitement par interféron alfa-2b.	Hépatite chronique active C La dose recommandée est de 3 M UI administrées en SC ou en IM 3 fois par semaine pendant une durée maximale de 12 mois. Coût du traitement journalier : 79.37 FF (bte de 1 nécessaire) ; 67.99 FF (bte de 6 nécessaires) ; 66.60 FF (bte de 12 nécessaires). Chez la plupart des répondeurs, une baisse des transaminases (ALAT) est observée en 3 à 4 mois. L’absence de réponse après 3 à 4 mois de traitement doit faire envisager l’arrêt du traitement. Il est recommandé d’adresser à nouveau le patient dans le service hospitalier ayant effectué la prescription initiale.	Hépatite chronique B -Roféron-A est indiqué dans le traitement de l’hépatite B chronique de l’adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c’est-à-dire ADN du VHB, ADN polymérase ou l’antigène HBe. -Posologie recommandée : Le schéma de traitement optimal n’a pas encore été établi. La dose se situe généralement entre 2.5 M UI/m2 et 5 M UI/m2 de surface corporelle, administrée en sous-cutané 3 fois par semaine pendant 4 à 6 mois. La posologie peut être adaptée en fonction de la tolérance du patient au médicament. Si aucune amélioration n’a été observée après 3 ou 4 mois de traitement, l’arrêt du traitement doit être envisagé -Enfant : Des doses allant jusqu’à 10 M UI/m2 ont été administrées sans incident aux enfants ayant une hépatite chronique B. L’efficacité du traitement n’a cependant pas été démontrée. Hépatite chronique C -Roféron-A est indiqué dans le traitement de l’hépatite chronique C de l’adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps VHC positifs et élévation de l’alanine aminotransférase sérique (ALAT), en l’absence de décompensation hépatique. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice à long terme sur les plans clinique ou histologique. Chez les patients répondeurs, l’ALAT sérique va se normaliser  et/ou la concentration sérique en ARN du VHC va diminuer significativement. Posologie initiale : En traitement d’attaque, Roféron-A doit être administré à la posologie de 3 à 6 millions d’UI par voie sous-cutanée ou intramusculaire, 3 fois par semaine pendant 6 mois, si la tolérance du patient le permet. Chez les patients non répondeurs après 3 à 4 mois de traitement, l’arrêt de Roféron-A doit être envisagé. -Posologie d’entretien Les patients, dont les ALAT sériques se sont normalisées, nécessitent un traitement d’entretien à la dose de 3 millions d’UI, par voie sous-cutanée ou intramusculaire, 3 fois par semaine, pendant 6 mois supplémentaires, afin de consolider la réponse complète. La durée optimale du traitement n’a pas encore été déterminée. -Remarque : chez la majorité des patients, qui rechutent après avoir reçu un traitement approprié, les rechutes surviennent le plus souvent dans les 4 mois, qui suivent l’arrêt du traitement.	Hépatite B chronique La dose recommandée se situe entre 5 millions et 10 millions d’UI par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine (tous les 2 jours), pendant 4 à 6 mois. Si aucune amélioration dans les taux d’ADN-VHB sérique n’est observée après 3 à 4 mois de traitement de traitement (à la dose de 10 millions d’UI, si tolérée), le traitement par interféron alfa-2b devra être interrompu.                                           Hépatite C chronique La dose recommandée est de 3 millions d’UI par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine (tous les 2 jours). La plupart des patients, qui répondent au traitement, présentent une amélioration des taux des ALAT (SGPT) dans les 3 à 4 mois. Chez ces patients, le traitement doit être poursuivi à la posologie de 3 millions d’UI, 3 fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 12 mois. La durée optimale du traitement n’a pas encore été établie. Il n’existe aucune étude clinique comparant directement 12 à 18 mois, cependant une prolongation de traitement à 18 mois peut être envisagée chez certains patients. En l’absence de réponse après 3 à 4 mois de traitement, il faut envisager l’arrêt du traitement par interféron alfa-2b. Solution injectable en stylo prérempli : Vidaféron° solution injectable en stylo prérempli contient une cartouche multidoses préremplie conçue pour délivrer des doses fixes après réglage par un simple mécanisme de rotation. Les aiguilles fournies dans le conditionnement seront utilisées uniquement pour le stylo prérempli de Viraféron°. Une nouvelle aiguille sera utilisée chaque fois que le stylo devra délivrer une dose Viraféron° solution injectable en stylo prérempli est réservé exclusivement à un usage individuel.	Les gélules de Rebetol° sont administrées par voie orale à la dose de 1 000 mg ou 1 200 mg par jour en 2 prises au moment des repas (le matin et le soir), en association avec l’interféron alfa-2b solution injectable, administrée par voie sous-cutanée à la posologie de 3 millions d’unités internationales (UI) 3 fois par semaine (1 jour sur 2). Le traitement doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique. La dose recommandée de Rebetol° en association avec l’interféron alfa-2b solution injectable dépend du poids du patient : -les patients d’un poids < 75 Kg recevront 1 000 mg par jour en 2 prises, soit 2 gélules de 200 mg le matin et 3 gélules de 200 mg le soir ; -les patients d’un poids > 75 kg recevront 1 200 mg par jour en 2 prises, soit 3 gélules de 200 mg le matin et 3 gélules de 200 mg le soir. La durée optimale de traitement n’a pas été établie. Patient rechuteur : en fonction des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 24 semaines de traitement, il est recommandé que les patients soient traités pendant 6 mois. Patient naïf : En fonction des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 48 semaines de traitement, il est recommandé que les patients soient traités pendant au moins 24 semaines. Le traitement doit être poursuivi pendant une autre période de 24 semaines (soit un total de 48 semaines) chez les patients, qui présentent un ARN-VHC négatif à la semaine 24, et qui ont un génotype viral 1 (déterminé par un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement. Les autres facteurs de pronostic (âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale) doivent être pris en compte lors de la prise de décision quant à la poursuite du traitement jusqu’à 48 semaines. Au cours des essais cliniques, les patients, qui n’avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection), n’ont pas eu de réponse complète prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection 6 mois après l’arrêt du traitement).

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